Riociguate para o tratamento da hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (HPTEC) inoperável, persistente ou recorrente após tratamento cirúrgico / Riociguate for the treatment of hypertension chronic pulmonary thromboembolism (CTEPH) inoperable, persistent or recurrent after surgical treatment

INTRODUÇÃO: Este Relatório tem como objetivo analisar as evidências apresentadas pelo demandante acerca de eficácia, segurança, custo-efetividade e impacto orçamentário do riociguate para o tratamento de hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (HPTEC) inoperável ou persistente/recorrente em adultos com vistas à incorporação ao Sistema Único de Saúde (SUS). A hipertensão pulmonar (HP) corresponde a um grupo de condições clínicas que se apresentam como elevação anormal da pressão na circulação pulmonar. Conforme o VI Simpósio Mundial de Hipertensão Pulmonar, a definição de HP incluiu uma medida de pressão arterial pulmonar média (PAPm) > 20 mmHg que, juntamente com outros critérios, definirão o grau da HP 1,2 . A HPTEC é um subtipo de hipertensão pulmonar pertencente ao Grupo 4. Tratase de uma doença debilitante independentemente da faixa etária dos pacientes, levando a dependência de cuidados. Dada sua incidência, essa doença também é classificada como rara3,4 . A HPTEC é definida como a persistência de trombos organizados n

Selexipag para el tratamiento de la Hipertensión Pulmonar / Selexipag for the treatment of pulmonary hypertension

CONTEXTO: La HAP es una condición crónica progresiva de baja incidencia, estimada en 2,4/1mill./año y una prevalencia de 15casos /mill.hab/año por lo que se la considera una enfermedad rara. Los síntomas más comunes son disnea, dolor torácico, fatiga y síncope. Presenta una elevada mortalidad y su sobrevida alcanza 2,8 años en adultos sin tratamiento. El objetivo terapéutico del abordaje de la enfermedad es mejorar la función pulmonar, alcanzando una clase funcional I, ya que las clases funcionales III y IV se asocian con un riesgo medio y elevado de muerte. Los datos de incidencia en Argentina provienen de un estudio realizado en base a datos del Censo 2001 y proyecciones en el que se identificó una tasa de mortalidad de 1.39 y 2.39 muertes/millón habitantes (promedio 76 muertes/año); con un predominio sexo femenino (1.76 a 3.16/millon) en comparación con los varones (0.9 a 2.11/millón). los tratamientos disponibles los mismos abarcan medidas terapéuticas generales, fármacos inespecíficos (diuréticos, anticoagulantes, oxigenoterapia y fármacos específicos como Bloqueantes de los canales del Ca, Antagonistas de los receptores de endotelina, Inhibidores de la Fosfodiesterasa-5(IP-5), Análogos de Prostaciclina. Selexipag (ATC: B01AC27), es un agonista del receptor IP de prostaciclina, activa la vía IP2, produciendo relajación de las Células del Músculo Liso Arterial Pulmonar. Se administra una dosis inicial de 200 mcg dos veces al día, hasta un máximo de 1600 mcg dos veces al día, en escalonamiento semanales. METOLODOGÍA: El objetivo del presente fue analizar la evidencia disponible sobre eficacia, seguridad de Selexipag en el tratamiento de Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP)y emitir una recomendación de cobertura. Se realizó una búsqueda bibliográfica sistematizada, la que permitió hallar 33 documentos de los que se seleccionaron por criterio (completos, diseño) 17 para su análisis. Paralelamente se evaluó el impacto presupuestario para el Ministerio de Salud, y los impactos en la equidad y en la salud pública. La calidad de la evidencia disponible para la droga es moderada (ensayos clínicos vs placebo, no existen comparaciones directas, desenlaces combinados). La magnitud de los beneficios en el paciente tales como mejora en la Clase funcional, mortalidad y sobrevida es ESCASO ó nulos, según la evidencia analizada. Emitir una recomendación de cobertura para pacientes de la provincia de Mendoza. RESULTADOS: Se incluyeron 4 Ensayos clínicos, una Revisión sistemática y un metaanálisis en red. CONCLUSIONES: Escaso beneficio clínico de Selexipag en el tratamiento de la HAP I, Clase funcional II-III, (sección 9-f) junto a impactos negativos en demás aspectos valorados, no permiten recomendar la inclusión a la cobertura del Ministerio de Salud. Asegurar la continuidad de los tratamientos como ARE, Bloq.Calcio, IP-5 como el resto de las medidas de apoyo a los pacientes para evitar la progresión de la enfermedad, resulta clave. Se establece revisar la evidencia para la droga en el término de un año, ante nueva información disponible o al requerimiento de profesionales, pacientes, productores y/o gestores.

Riociguate para Hipertensão Pulmonar Tromboembólica Crônica Inoperável ou Persistente/Recorrente após tratamento cirúrgico / Riociguate for Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension Inoperable or Persistent/Recurring after Treatment Surgical

INTRODUÇÃO: A HPTEC é uma doença rara, até o momento sem um tratamento medicamentoso eficaz. A HPTEC não possui indicação de tratamento específico no atual Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêutica para Hipertensão Arterial Pulmonar. O tratamento primário é a cirurgia para retirada mecânica do trombo localizado na artéria pulmonar e seus ramos (endarterectomia pulmonar). O tratamento com Riociguate é indicado em bula para um grupo restrito de pacientes com HPTEC, aqueles considerados inoperáveis ou que desenvolvam hipertensão pulmonar residual ou recidivas após a endarterectomia pulmonar. PERGUNTA: O Riociguate é seguro, eficaz e custo-efetivo quando comparado ao placebo para os pacientes com HPTEC inoperável/residual/recidivante? TECNOLOGIA: Riociguate (Adempas®). EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A literatura é restrita, apenas um ensaio clínico randomizado (ECR), o CHEST-1. Estudo multicêntrico, duplo cego, incluiu 261 pacientes com HPTEC inoperável ou recorrente persistente randomizados 1:2 para placebo e riociguate. O desfecho primário foi a mudança obtida no teste de caminhada de seis minutos (TC6M) ao final de 16 semanas. Houve um aumento no TC6M de 39 metros no grupo intervenção enquanto no grupo placebo houve uma redução de 6 metros (diferença média de 46 metros; intervalo de confiança (IC) 95%, 25 a 67 metros; p < 0,001). A resistência vascular pulmonar diminuiu em 226 dyn · sec · cm­5 no grupo intervenção e aumentou em 23 dyn · sec · cm­5 no grupo controle (diferença média ­ 246 dyn · sec · cm­5; IC95% ­303 a ­190; p < 0,001). O grupo do Riociguate também apresentou melhora significativa no nível do BNP (p < 0,001) e CF (p = 0.003). Os eventos adversos (EA) mais graves foram insuficiência ventricular direita (3% em cada grupo) e síncope (2% no grupo intervenção e 3% no grupo placebo). Além do ECR CHEST-1, foi incluído o estudo de extensão aberta (CHEST-2). Nesta, 237 pacientes provenientes do CHEST-1 foram acompanhados por uma mediana de 116 semanas, todos em uso de Riociguate. O medicamento foi considerado eficaz para os desfechos funcionais (CF e TC6M), escala de Borg e de qualidade de vida (Living with pulmonary hypertension questionnaire e EQ-5D-3L). Os EA foram, em sua maioria, leves: 28% nasofaringite, 23% edema periférico, 22% tontura, 18% diarreia, 16% tosse, 10% síncope, 8% hipotensão e 5% hemoptise. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante apresentou uma análise de custo-efetividade com base em um modelo de Markov cuja Razão de Custo-Efetivdade Incremental (RCEI) média foi estimada em R$ 402.569,52/QALY. O novo modelo, apresentado pelo parecerista externo, apresentou uma RCEI maior: R$ 816.089,17/QALY, mesmo considerando o desconto no preço do comprimido (R$ 90,32). AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (AIO): O demandante estimou um impacto orçamentário em 5 anos de R$ 438.398.520,36. O impacto orçamentário foi considerado subestimado, principalmente em relação ao número de casos de embolia pulmonar, estimativa inicial de 50 por 100 mil, revisada para 112 por 100 mil, gerando uma nova estimativa no valor de 889.546.200,08 em 5 anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE tecnológico: detectaram-se dois medicamentos potenciais para o tratamento dos pacientes com HPTEC inoperável ou persistente/recorrente, macintentana e selexipague, ambos sem registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: detectaram-se dois medicamentos potenciais para o tratamento dos pacientes com HPTEC inoperável ou persistente/recorrente, macintentana e selexipague, ambos sem registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária. CONSIDERAÇÕES: A decisão de incorporação baseada em um único ECR é sujeita a erros. Não há provas de aumento da sobrevida com o Riociguate. O benefício está relacionado principalmente a desfechos substitutos. O modelo econômico de custo-efetividade apresentou limitações como a superestimação do beneficio do riociguate e a subestimação do tratamento atual. O impacto orçamentário foi considerado subestimado. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Em sua 83ª reunião ordinária, no dia 6 de novembro de 2019, a Conitec recomendou a não incorporação no SUS do riociguate para o tratamento da hipertensão pulmonar tromboembólica crônica inoperável ou persistente/recorrente. Considerou-se as incertezas nas evidências apresentadas em relação à eficácia, principalmente a longo prazo, e fragilidades nos estudos econômicos apresentados. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 3.384 contribuições, sendo a maioria (61%) de "interessados no tema", 13% de profissionais da sáude e as demais contribuições provenientes de pacientes ou cuidadores. A maioria (88%) discordou da resolução inicial. A Conitec entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 86 ª reunião ordinária, no dia 05 de março de 2020, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a não incorporação no SUS do Riociguate em pacientes com HPTEC inoperável ou persistente/recorrente. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 510/2020. DECISÃO: não incorporar Riociguate para hipertensão pulmonar tromboembólica crônica inoperável ou persistente/recorrente após tratamento cirúrgico, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme a Portaria nº 11, publicada no Diário Oficial da União nº 62, seção 1, página 77, em 31 de março de 2020.

Selexipag en hipertensión pulmonar / Selexipag in pulmonary hypertension

CONTEXTO CLÍNICO: Actualmente la definición de hipertensión pulmonar (HP) comprende una presión arterial pulmonar media (PAPm) mayor a 20 milímetros de mercurio (mmHg) en reposos registrados por cateterismo cardíaco derecho y con resistencia pulmonar vascular mayor o igual a tres unidades de Wood. Hasta hace muy poco tiempo se definía como la elevación de la PAPm con valores iguales o superiores a 25 mmHg con el paciente en reposo. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha clasificado las etiologías de la HP en cinco grupos (ver Anexo III). El término hipertensión arterial pulmonar (HAP) se emplea solamente para describir a los incluidos en el grupo I, mientras que el término HP define a los cinco grupos. La prevalencia de la HP es desconocida debido sus diferentes clasificaciones y múltiples etiologías; sin embargo, el grupo más estudiado es el grupo I de la OMS (HAP, ver Anexo III) con 5 a 52 casos de HAP por millón para población europea. También de estima que la HAP de origen hereditario e idiopático (HAP) tiene una incidencia de entre 5 a 15 casos por millón de adultos. En Argentina se creó en 2014 el Primer Registro Colaborativo de HP (RECOPILAR) que mostrará el estado de la HP en nuestro país. La HAP suele ser más frecuente en jóvenes, y se observa más en mujeres frente a hombres con uma tasa de 1,7 a 4,8. TECNOLOGÍA: Selexipag (Uptravi®) es un agonista oral selectivo del receptor de prostaciclina no prostanoide que produce vasodilatación del lecho vascular pulmonar. Tanto el selexipag como su metabolito activo poseen una alta selectividad para el receptor de prostaciclina sobre otros receptores prostanoides que lo distinguen de la prostaciclina y los análogos de la prostaciclinas que se utilizan actualmente en el tratamiento de la HAP. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron una RS con meta-análisis (MA), dos MA en red, cinco GPC, una evaluación económica, y trece informes de políticas de cobertura de selexipag en hipertensión arterial pulmonar. CONCLUSIONES: No se encontraron estudios que comparen selexipag frente a otros tratamientos habituales em pacientes con hipertensión arterial pulmonar (grupo I OMS). Evidencia indirecta sugiere que, en estos pacientes, selexipag en monoterapia como primera opción de tratamiento podría ser menos efectivo y presentar mayor mortalidad que los tratamientos habituales. Evidencia de moderada calidad proveniente de un estudio sugiere que en pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar con clase funcional II o III OMS y de origen idiopático, hereditario, o asociados a infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, al uso de drogas o exposición a toxinas, a enfermedad del tejido conectivo o con derivaciones congénitas corregidas, el agregado de selexipag a la combinación de iPDE-5 y ARE mejora el tiempo a un desenlace combinado de mortalidad y complicaciones relacionadas a la hipertensión pulmonar frente a placebo al año y medio de seguimiento. El tratamiento con selexipag presentó más eventos adversos frente a placebo como dolor de cabeza, vasodilatación, dolor de mandíbula, diarrea, náuseas, vómitos, dolor de extremidades y mialgias. La mayoría de las guías de práctica clínica relevadas no recomiendan o no hacen mención sobre el uso de selexipag debido a la falta de evidencia. Solo una la menciona, junto a otras alternativas, en monoterapia o en terapia combinada con iPDE-5 y/o ARE en pacientes con hipertensión arterial pulmonar y clase funcional II-III OMS. El selexipag se encuentra en el Sistema Único de Reintegro de Argentina, mientras que en otros países de Latinoamérica relevados no lo cubren o no lo mencionan. De los países de altos ingresos relevados la mayoría reserva su uso como agregado al tratamiento en pacientes de riesgo intermedio que han progresado a la iPDE-5 y ARE, mientras que Australia explícitamente no lo cubre. Una evaluación económica proveniente de un país de altos ingresos sugiere que el selexipag en monoterapia o combinada con iPDE-5 y/o ARE versus iPDE-5 y/o ARE no es una opción costo-efectiva según los umbrales aceptados por ese país. El costo directo estimado para el tratamento con selexipag es menor frente al de los análogos de prostaciclinas, pero es mayor frente a los costos de los iPDE-5, ARE, bloqueadores del canal de calcio y riociguat.

Riociguate para hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (HPTEC) inoperável ou persistente/recorrente / Riociguate for pulmonary hypertension chronic thromboembolic disease (HPTEC) inoperable or persistent / recurrent

INTRODUÇÃO: A HPTEC é caracterizada por pressão arterial média elevada da artéria pulmonar ((PAPm) ≥ 25 mmHg) devido à obstrução tromboembólica arterial pulmonar (persistência de trombos organizados). Geralmente acomete pacientes com história conhecida de embolia pulmonar (EP) e PAP elevado persistente por mais de 6 meses após o diagnóstico de EP. A endarterectomia pulmonar é atualmente o único tratamento curativo existente. O tratamento medicamentoso é indicado em casos de inviabilidade cirúrgica ou persistência/resistência após cirurgia. TECNOLOGIA: Riociguate (Adempas®). PERGUNTA: O riociguate é seguro e eficaz em pacientes com hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (HPTEC) inoperável ou persistente/recorrente em relação ao tratamento atual no SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Baseada em um único ensaio clínico randomizado (ECR) fase III que avaliou o uso do riociguate comparado à placebo. Considerou-se também estudos de extensão por trazerem evidências de segurança e eficácia em longo prazo. O ECR CHEST-I reportou o desfecho teste de caminhada em 6 minutos (TC6) como desfecho de eficácia principal do estudo, sendo estatisticamente significativo a favor do riociguate (46 metros, IC95% 25 a 67m). Outros desfechos como resistência vascular pulmonar (RVP) e mudança na pressão arterial pulmonar (PAPm) também foram favoráveis ao riociguate. Há incertezas quanto à capacidade preditiva desses desfechos e se as diferenças são quantitativamente e clinicamente relevantes. Desfechos importantes como sobrevida e hospitalização não foram objeto de estudo do ECR CHEST-1. Os resultados dos demais estudos apontam benefício provável do riociguate com importante sobrevida em dois anos (87%). Em relação ao desfecho de segurança e eventos adversos, riociguate foi bem tolerado. Eventos adversos leves foram relatados pela maioria dos pacientes dos estudos sendo tonturas e dor de cabeça, os eventos mais comuns. Eventos adversos graves foram relatados em 54% dos participantes do estudo. Síncope e hipotensão, desfechos de interesse que podem estar relacionados ao riociguate, foram observados em 10% e 8% dos pacientes respectivamente. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante delineou em sua proposta um estudo de custo-efetividade do riociguate como opção de primeira linha em pacientes com HPTEC comparado aos melhores cuidados recomendadas no SUS. O estudo demonstrou que a RCEI de R$ 576.083,68 por QALY ganho. Tal valor é ainda considerado alto comparado às demais tecnologias avaliadas pela Conitec. O modelo possui limitações, sobretudo, com relação ao uso do dado de efetividade do ensaio clínico randomizado e não dos estudos de vida real com populações semelhantes à demanda de incorporação. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário do demandante mostrou um aporte de recurso de aproximadamente 2,6 bilhões de reais no total acumulado em 5 anos. Entretanto, a análise possui limitações quanto à estimativa da população, à previsão de custos com monitoramento e reações adversas no impacto orçamentário. Não foram realizadas análises de sensibilidade. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram localizados 2 medicamentos (treprostinil e selexipag) em fase clínica 3 para o tratamento da HPTEC. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: A CONITEC em sua 63ª reunião ordinária, no dia 01 de fevereiro de 2018, recomendou a não incorporação no SUS do riociguate para hipertensão pulmonar tromboembólica crônica inoperável ou persistente/recorrente. Considerou-se riociguate não é custo-efetivo e que ainda há incertezas importantes nas evidências apresentadas em relação à eficácia em longo prazo e fragilidades dos estudos econômicos apresentados. CONSULTA PÚBLICA: Por meio da Consulta Pública nº 07/2018 entre os dias 10/03/2018 e 05/04/2018 foram recebidas 601 contribuições, sendo 22 técnico-científicas e 579 contribuições de experiência ou opinião. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela Consulta Pública, a Conitec entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 70ª reunião do plenário do dia 29/08/2018 deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação do riociguate para hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (HPTEC) inoperável ou persistente/recorrente. Levou-se em consideração a fragilidade das evidências, o elevado custo do tratamento, o considerável impacto orçamentário e a necessidade de elaboração de PCDT para correta assistência dos pacientes portadores de HPTEC. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 365/2018. A recomendação será encaminhada para decisão do Secretário da SCTIE. DECISÃO: Não incorporar o riociguate para o tratamento da hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (HPTEC) inoperável ou persistente/recorrente, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 75, publicada no DOU nº 241, seção 1, página 75, em 17 de dezembro de 2018.

Eficacia y seguridad de bosentán para el tratamiento de pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar con fracaso o intolerancia a sildenafilo / Efficacy and safety of bosentan for the treatment of adult patients with pulmonary arterial hypertension with failure or intolerance to sildenafil

INTRODUCCIÓN: Se realiza esta evaluación a solicitud del médico cardiólogo Dr. Marcos Lorenzo Pariona Javier del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins ­ HNERM para la modificación, en Petitorio Farmacológico de EsSalud, de la indicación del producto farmacéutico bosentán sustentado en la clasificación actual de la hipertensión pulmonar, en donde la HAP se considera como "Grupo 1". La hipertensión pulmonar es una condición que agrupa un diverso grupo de enfermedades con fisiopatología y presentación clínica similar, definida por un valor de presión arterial pulmonar medio ≥25 mmHg en reposo evaluado durante un cateterismo cardíaco derecho. Lo característico de la enfermedad es el progresivo incremento de la resistencia vascular pulmonar, llegando a ser fatal. La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es un subtipo raro de hipertensión pulmonar. A nivel mundial, en los años 2007- 2010, se estimó una prevalencia aproximada de 5 a 52 personas por cada millón de habitantes, con una incidencia entre 5 a 10 casos por millón de personas al año para la forma idiopática de la enfermedad. En el Perú, no se cuenta con estudios epidemiológicos que permitan establecer la prevalencia o incidencia de la HAP. La HAP se presenta en el 5 -10 % de pacientes con enfermedades cardiacas congénitas, cerca al 10 % de pacientes con esclerosis sistémica y cerca al 1 % de los pacientes con virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). La edad promedio de diagnóstico oscila entre los 50 ­ 65 años según estudios recientes, siendo más común en mujeres. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Bosentán (Tracleer®, Actelion Pharmaceutics) es un producto farmacéutico que actúa como antagonista de receptores de endotelina (ERA, por sus siglas en inglés). Bosentán un antagonista especifico y competitivo para receptor de endotelina tipo ET A y ET B, teniendo una mayor afinidad para el primero en mención. (EMA 2015, FDA 2001). METODOLOGÍA: Se incluyeron documentos en inglés o español disponibles en las siguientes bases de datos bibliográficas: PubMed, Scopus y Embase. La búsqueda sistematizada se basó en una metodología escalonada, la cual consistió en la búsqueda inicial de estudios secundarios (tipo revisiones sistemáticas de ensayos clínicos) que respondan a las preguntas PICO, seguido de la búsqueda de estudios primarios (ECA). En caso la evidencia encontrada fuera escasa, se ampliaría la búsqueda a estudios observacionales. Adicionalmente se realizó una búsqueda manual en las siguientes plataformas: Base Regional de Informes en Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) para la búsqueda de ETS realizadas en países de la región latinoamericana; y en The National lnstitute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y Scottish Medicines Consortium (SMC) para ETS de esas regiones. Finalmente, se llevó a cabo una búsqueda manual en el Registro de ensayos clínicos del NIH (ClinicalTrials) y PROSPERO (Centre for Reviews and Dissemination-CRD) para la búsqueda de ECA en desarrollo, así como la búsqueda de guías de práctica clínica y consensos de expertos en sitios web de grupos dedicados a la investigación en el área de estudio de la tecnología de interés en el dictamen, incluyendo los sitios web de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC), Sociedad Europea de Respiratorio (ERS), Fundación del Colegio Americano de Cardiología (ACCF) y Asociación Americana del Corazón (AHA). Se realizó una búsqueda de evidencia científica en bases de datos bibliográficas y otros, acerca de uso de bosentán en pacientes con HAP en clase funcional II, III, IV que hayan fracasado o presentaran intolerancia a la terapia con sildenafilo. RESULTADOS: Luego de una búsqueda sistemática de la evidencia científica publicada a agosto del 2018 se identificaron y se incluyen en el presente dictamen, dos guías de práctica clínica (GPC), una evaluación de tecnología sanitaria (ETS), además de una revisión sistemática (RS), dos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) fase III y un estudio observacional. Sobre la RS y los ECA identificados, ninguno de estos estudios incluye de manera directa a la población de interés, siendo que a la fecha (agosto del 2018) no se han identificado ensayos clínicos que evalúen de manera directa el uso de bosentán en nuestra población de interés (pacientes con fracaso documentado o intolerancia a sildenafilo). Las GPC realizadas por ESC/ERS y CHEST y la ETS de CADTH recomiendan el uso de otro fármaco específico aprobado para la HAP como monoterapia o adicionado al fármaco previamente empleado en caso de fracaso a la monoterapia inicial con algún fármaco específica para la enfermedad. Para el escenario de intolerancia al sildenafilo, estos documentos no establecen recomendaciones. CONCLUSIONES: No se dispone de ECAs o RS que brinden evidencia directa para la pregunta PICO de interés, al no definir la condición de fracaso o intolerancia a sildenafilo de los participantes. McLaughlin et al., reportan una mejora en la prueba 6MWD a favor del grupo al que se le adicionó bosentán a una terapia de base con sildenafilo comparado a los que se les adicionó placebo para la misma terapia. Wilkins et al., reportan una mejora en la prueba 6MWD para ambos brazos de estudio comparados con su basal, sin encontrar diferencias entre ambos grupos al comparar la adición de sildenafilo o bosentán a pacientes previamente tratados con terapia convencional para HAP. Para la condición de intolerancia, se evaluó la RS de Chen et al., que reporta que los pacientes con HAP en el grupo de bosentán tuvieron 35.7 metros adicionales de caminata en promedio comparado con los del grupo placebo luego de 12 a 26 semanas de tratamiento en la prueba 6MWD. Existe un vacío terapéutico dentro de EsSalud para la población de interés del presente dictamen. EsSalud tiene experiencia previa del uso de bosentán, reportando mejora en la capacidad funcional de pacientes tras su uso. Productos farmacéuticos específicos para HAP como los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (que incluye a sildenafilo), análogos de la prostaciclina y otros fármacos antagonistas del receptor de endotelina (como bosentán) han sido previamente aprobados para su uso empleando la prueba 6MWD como subrogado clínico y han demostrado eficacia para la mejora de la capacidad funcional en pacientes con HAP, existiendo plausibilidad biológica para su empleó en reemplazo o como terapia adicionada en pacientes con HAP que presentan fracaso a la monoterapia. El lnstituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e lnvestigación - lETSl aprueba el uso de bosentán para el tratamiento de pacientes con hipertensión arterial pulmonar, en clase funcional II, III, y IV, que sean intolerantes o que hayan presentado fracaso a la terapia con sildenafilo. La vigencia del presente dictamen es de un año, según lo establecido en el Anexo N. ° 1. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: hipertensión arterial pulmonar / Scientific evaluation report on the available evidence: pulmonary arterial hypertension

INTRODUCCIÓN: La Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP) es una enfermedad crónica y progresiva, de baja prevalencia, pero con un alto impacto debido a su curso grave y potencialmente letal. Esta condición de salud implica una sustantiva pérdida de capacidad física y sobrecarga del ventrículo derecho, resultando en falla cardiaca y mortalidad temprana. Desde el punto de vista hemodinámico, la HAP se define como el aumento de la presión media de la arteria pulmonar ≥ 25 mmHg, (PAPm ≥ 25 mmHg) con presión capilar pulmonar ≤ 15 mmHg. La Organización Mundial de la Salud la ha clasificado en 5 grupos en base a criterios fisiopatológicos, hemodinámicos y estrategias de manejo. El grupo 1 es aquel en que la hipertensión pulmonar se caracteriza por hipertensión precapilar y resistencia vascular pulmonar y no se explica por enfermedades cardiacas, pulmonares o enfermedad tromboembólica. Por su parte, el grupo 4 denominado hipertensión pulmonar tromboembólica crónica es una enfermedad producida por el remodelado obstructivo de la arteria pulmonar como consecuencia de tromboembolia en grandes vasos. En el caso de HAP grupo 1, se indica que las estimaciones más bajas de prevalencia son 15 por millón de adultos, mientras que las tasas de incidencias más bajas son de 2,4 casos por millón de adultos al año. Por otro lado, se estima para HAP grupo 4 una prevalencia de 3,2 por millón y una incidencia de 0,9 por millón de personas. Este informe evalúa el uso de macitentán y riociguat para el tratamiento de pacientes adultos con HAP (Grupo 1 y 4). Esta condición de salud cuenta con cobertura para los medicamentos iloprost inhalatorio, ambrisentán y bosentán en el contexto de Ley N° 20.850 (Ley Ricarte Soto) para pacientes con Hipertensión Arterial Pulmonar Grupo I. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Macitentán es un antagonista dual de los receptores de la endotelina que se administra por vía oral. Riociguat es un estimulador de la guanilato-ciclasa soluble (GCs), un enzima presente en el sistema cardiopulmonar y el receptor del óxido nítrico (NO). EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Macitentán - HAP Grupo 1: No se identificó evidencia directa que evaluara el efecto de macitentán en comparación con el mejor tratamiento disponible (bosentán) en personas con hipertensión arterial pulmonar grupo 1, por lo que se recurrió a comparaciones indirectas, seleccionándose una revisión sistemática que utilizó la técnica metaanálisis en red para comparar ambos fármacos. De acuerdo a esta evidencia, el uso de macitentán podría ser menos efectivo que bosentán en reducir la mortalidad, en reducir el empeoramiento clínico, en mejorar el test de caminata en 6 minutos y podría asociarse a menos efectos adversos severos que bosentán, pero la certeza de la evidencia es baja. Riociguat - HAP Grupo 1: No se identificó evidencia directa que evaluaba el efecto de riociguat en comparación con el mejor tratamiento disponible (bosentán) en personas con hipertensión arterial pulmonar grupo 1, por lo que se recurrió a comparaciones indirectas, seleccionándose una revisión sistemática que utilizó la técnica metaanálisis en red para comparar ambos fármacos. De acuerdo a esta evidencia, no está claro si existen diferencias en mortalidad, en empeoramiento clínico, en el test de caminata en 6 minutos y en la mejoría en capacidad funcional entre riociguat y antagonistas de endotelina, porque la certeza de la evidencia es muy baja. Además, riociguat podría tener menos efectos adversos severos que los antagonistas de endotelina, pero la certeza de la evidencia es baja. Riociguat - HAP: Grupo 4 Se identificó un ensayo clínico que comparaba riociguat con placebo en personas con hipertensión arterial pulmonar grupo 4. De acuerdo a esta evidencia, riociguat aumenta levemente el número de metros en test de marcha de 6 minutos y probablemente mejora la funcionalidad, esto con una calidad de evidencia alta y moderada, respectivamente. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Terapia Farmacológica: Después de ser realizado el diagnóstico de HAP, el paciente recibe un tratamiento dependiendo de su capacidad funcional, etiología y estratificación del riesgo. De esta forma, los pacientes reciben diversos medicamentos de acuerdo criterios establecidos. Entre los medicamentos se puede citar a Ambrisentan, Bosentan e Iloprost, los cuales se encuentran actualmente cubiertos por Ley 20.850 para Grupo 1 de HAP (10). Tratamiento no farmacológico: Tienen como objetivo, de manera coadyuvante, beneficiar la calidad de vida y sobrevida de pacientes. Entre las medidas que se recomienda se encuentran: rehabilitación, terapia anticoagulante, terapia diurética, oxigenoterapia y apoyo psicológico, entre otras. Cirugía: En caso de que los pacientes resulten refractarios a terapias farmacológicas o en ciertos subgrupos de pacientes Hipertensión Arterial Pulmonar, se plantea como alternativa terapéutica el trasplante de pulmón, trasplante de pulmón/corazón y la tromboendarterectomía pulmonar. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Se identificaron múltiples revisiones sistemáticas evaluando la intervención de interés, sin embargo, ninguna de ellas identificó ensayos que aborden la comparación pertinente a este informe (ambrisentán o bosentán). Tampoco se identificaron ensayos relevantes en la búsqueda adicional, por lo tanto, se llevó a cabo una estimación del efecto mediante evidencia indirecta, a partir de la mejor revisión sistemática disponible con metaanálisis en red, para responder la pregunta CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: hipertensión arterial pulmonar / Scientific evaluation report on the available evidence: pulmonary arterial hypertension

INTRODUCCIÓN: La Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP) es una enfermedad crónica y progresiva, de baja prevalencia pero con un alto impacto debido a su curso grave y potencialmente letal. La HAP se define desde el punto de vista hemodinámico invasivo como el aumento de la presión media de la arteria pulmonar ≥ 25 mmHg, (PAPm ≥ 25 mmHg) con presión capilar pulmonar ≤ 15 mmHg. Se estima para la HAP un promedio de sobrevida de 2,8 años o una sobrevida promedio de 40% a dos años en pacientes adultos, y de 10 meses en población pediátrica sin tratamiento. Una de las características de la HAP es que es una condición poco reconocida, cuyo diagnóstico suele ser tardío, siendo los síntomas más comunes: disnea, dolor torácico, fatiga y síncope. Actualmente, la HAP se encuentra considerada dentro de las condiciones de salud que cubre el Sistema de Protección Financiera para Diagnóstico y Tratamientos de Alto Costo (Ley 20.850). En particular, se entrega cobertura para los medicamentos Ambrisentan, Bosentán e Iloprost para pacientes con HAP del Grupo 1 de la OMS. Por lo expuesto en el párrafo anterior, se evalúa la potencial extensión de cobertura de Ambrisentan y Bosentan a otros grupos de pacientes, y la incorporación de los medicamentos Macitentan y Riociguat. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Ambrisentan: Ambrisentan cuenta con registro en el Instituto de Salud Pública (ISP) e indicación para el tratamiento de pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar (HAP) clasificados como clase funcional II y III de la Organización Mundial de la Salud (OMS), para mejorar su capacidad para realizar ejercicio. Bosentan: Bosentan cuenta con registro en ISP e indicación para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) para mejorar los síntomas y la capacidad de ejercicio en pacientes con grado funcional III. Macitentan: Etanercept cuenta con registro en ISP y está indicado para el tratamiento a largo plazo de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) en pacientes adultos clasificados como clase funcional (CF) II a III de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Riociguat: Riociguat está indicado en el tratamiento de pacientes adultos en Clase Funcional (CF) II a III de la OMS con Hipertensión Arterial Tromboembólica Crónica inoperable o persistente/recurrente después de tratamiento quirúrgico. También está indicado para en el tratamiento de pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar (HAP) en Clase Funcional (CF) II a III de la OMS. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Para Ambrisentan no se cuenta con evidencia de eficacia/efectividad para pacientes distintos al Grupo 1 de OMS, esto de acuerdo a la metodología de búsqueda empleada. En el caso de Bosentan, se encuentra evidencia de eficacia para el Grupo 3 (HAP asociada a Enfermedad Pulmonar Obstructiva) y para el Grupo 4 (HAP Tromboembólica Crónica). En general, la evidencia es calificada como de baja calidad. En la mayor parte de los outcomes, no hay una diferencia relevante entre los grupos en tratamiento y control para ambos tipos de pacientes (Grupo 3 y Grupo 4). Para Macitentan solo se encuentra evidencia de eficacia para pacientes del Grupo 1 de OMS. El uso de Macitentan probablemente aumenta levemente el número de metros recorridos en test de marcha de 6 minutos, genera una mejora de la funcionalidad, disminuye la resistencia vascular pulmonar y reduce el número de pacientes con empeoramiento clínico. Por último, para Riociguat se encuentra evidencia de eficacia para HAP Grupo 1, Grupo 2 (HAP debido a Cardiopatía Izquierda) y a Grupo 4. Tanto para el Grupo 1 como Grupo 2, la evidencia es calificada como baja o muy baja y los efectos de Riociguat en relación a placebo resultan inciertos. Para el Grupo 4, Riociguat aumenta levemente el número de metros en test de marcha de 6 minutos y probablemente mejora la funcionalidad, esto con una calidad de evidencia alta y moderada, respectivamente. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Terapia Farmacológica: Después de ser realizado el diagnóstico de HAP, el paciente recibe un tratamiento dependiendo de su capacidad funcional, etiología y estratificación del riesgo. De esta forma, los pacientes reciben diversos medicamentos de acuerdo criterios establecidos. Entre los medicamentos se puede citar a Ambrisentan, Bosentan e Iloprost. Tratamiento no farmacológico: Tienen como objetivo, de manera coadyuvante, beneficiar la calidad de vida y sobrevida de pacientes. Entre las medidas que se recomienda se encuentran: rehabilitación, terapia anticoagulante, terapia diurética, oxigenoterapia y apoyo psicológico, entre otras. Cirugía: En caso de que los pacientes resulten refractarios a terapias farmacológicas o en ciertos subgrupos de pacientes Hipertensión Arterial Pulmonar, se plantea como alternativa terapéutica el trasplante de pulmón, trasplante de pulmón/corazón y la tromboendarterectomía pulmonar. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Los resultados de la recopilación de la evidencia son presentados para cada una de las tecnologías evaluadas. La información presentada fue extraída de 22 revisiones sistemáticas publicadas entre los años 2008 a 2017, que evaluaron el tratamiento para la Hipertensión Arterial Pulmonar para los cuatro medicamentos en evaluación. En el caso de Ambrisentan, en las seis revisiones sistemáticas encontradas, en ninguno de los estudios primarios considerados se pudo identificar pacientes que no fueran del Grupo 1 de la OMS1. Por tanto, no se logra con la metodología utilizada en este tipo resúmenes identificar evidencia de eficacia/efectividad de Ambrisentan en pacientes con Hipertensión Arterial Pulmonar Grupo 2 al 5. En definitiva, no se cuenta con datos de eficacia/efectividad para extender la cobertura de Ambrisentan a otro grupo de pacientes. CONCLUSIÓN: Los tratamientos Ambisentan y Bosentan no resultan favorable dado que no se considera que la evidencia de eficacia respalde su utilización. Por ende, no siguen en análisis en las etapas posteriores. Por otra parte, Riociguat y Macitentan se consideran favorables. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación considera favorables los tratamientos riociguar y macitentan, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: hipertensión arterial pulmonar / Scientific evaluation report based on available evidence: pulmonary arterial hypertension

INTRODUCCIÓN: La Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP) es una enfermedad crónica y progresiva, de baja prevalencia pero con un alto impacto debido a su curso grave y potencialmente letal. La HAP se define desde el punto de vista hemodinámico invasivo como el aumento de la presión media de la arteria pulmonar ≥ 25 mmHg, (PAPm ≥ 25 mmHg) con presión capilar pulmonar ≤ 15 mmHg. Se estima para la HAP un promedio de sobrevida de 2,8 años o una sobrevida promedio de 40% a dos años en pacientes adultos, y de 10 meses en población pediátrica sin tratamiento. Una de las características de la HAP es que es una condición poco reconocida, cuyo diagnóstico suele ser tardío, siendo los síntomas más comunes: disnea, dolor torácico, fatiga y síncope. Actualmente, la HAP se encuentra considerada dentro de las condiciones de salud que cubre el Sistema de Protección Financiera para Diagnóstico y Tratamientos de Alto Costo (Ley 20.850). En particular, se entrega cobertura para los medicamentos Ambrisentan, Bosentán e Iloprost para pacientes con HAP del Grupo 1 de la OMS. Se evalúa la potencial extensión de cobertura de Ambrisentan y Bosentan a otros grupos de pacientes, y la incorporación de los medicamentos Macitentan y Riociguat. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS: Ambrisentan, Bosentan, Riociguat y Macitentan. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Para Ambrisentan no se cuenta con evidencia de eficacia/efectividad para pacientes distintos al Grupo 1 de OMS, esto de acuerdo a la metodología de búsqueda empleada. En el caso de Bosentan, se encuentra evidencia de eficacia para el Grupo 3 (HAP asociada a Enfermedad Pulmonar Obstructiva) y para el Grupo 4 (HAP Tromboembólica Crónica). En general, la evidencia es calificada como de baja calidad. En la mayor parte de los outcomes, no hay una diferencia relevante entre los grupos en tratamiento y control para ambos tipos de pacientes (Grupo 3 y Grupo 4). Para Macitentan solo se encuentra evidencia de eficacia para pacientes del Grupo 1 de OMS. El uso de Macitentan probablemente aumenta levemente el número de metros recorridos en test de marcha de 6 minutos, genera una mejora de la funcionalidad, disminuye la resistencia vascular pulmonar y reduce el número de pacientes con empeoramiento clínico. Por último, para Riociguat se encuentra evidencia de eficacia para HAP Grupo 1, Grupo 2 (HAP debido a Cardiopatía Izquierda) y a Grupo 4. Tanto para el Grupo 1 como Grupo 2, la evidencia es calificada como baja o muy baja y los efectos de Riociguat en relación a placebo resultan inciertos. Para el Grupo 4, Riociguat aumenta levemente el número de metros en test de marcha de 6 minutos y probablemente mejora la funcionalidad, esto con una calidad de evidencia alta y moderada, respectivamente. ANÁLISIS ECONÓMICO: En el caso de Macitentan, los estudios encontrados fueron principalmente de costo minimización y concluyen que se requiere sustantivos recortes de precios para hacer competitivo en términos de costos a Macitentan con otras alternativas terapéuticas, recomendándose su inclusión en esquemas de riesgo compartidos. En el mismo sentido, para Riociguat los resultados no son favorables en términos de costo efectividad al compararse con Bosentan, Macitentan y Ambrisentan. Sin embargo, se cuestiona los datos de efectividad debido a que provienen de comparaciones indirectas. El impacto presupuestario para el año 2018 de Macitentan se estima en $MM 469.620 para los casos incidentes de HAP Grupo 1. Para Riociguat para el año 2018 el impacto presupuestario estimado es de $MM 725. CONCLUSIÓN: Los tratamientos Ambisentan y Bosentan no resultan favorable dado que no se considera que la evidencia de eficacia respalde su utilización. Por ende, no siguen en análisis en las etapas posteriores. Por otra parte, Riociguat y Macitentan se consideran favorables. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación considera favorables los tratamientos riociguar y macitentan, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Riociguat en el tratamiento de hipertensión pulmonar / Riociguat for the treatment of pulmonary hypertension

CONTEXTO CLÍNICO: La hipertensión pulmonar (HTP) se define como la elevación de la presión arterial pulmonar media mayor a 25 mmHg, pudiendo ser primaria al afectarse el sistema arterial, o secundaria al afectarse el sistema vascular venoso o capilar. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha re-clasificado las etiologías de la HTP en cinco grupos (Ver Anexo 1: Clasificación clínica de la hipertensión pulmonar). La prevalencia de la HTP es desconocida debido a las múltiples etiologías; sin embargo, el grupo más estudiado es el grupo 1 (HPA) con una incidencia entre 5 a 15 casos por millón de adultos. La patogénesis es compleja y multifactorial, siendo el grupo 1 afectado principalmente por vasculopatía proliferativa de la musculatura arteriolar pulmonar, mientras que en los grupos 2 a 5 se desconoce el mecanismo patológico específico. El curso de la enfermedad es progresivo, siendo fatal sin tratamiento. La terapéutica actual consiste en medidas generales (oxígeno, anticoagulación, diuréticos y digoxina); medidas específicas como bosentán, sildenafil, riociguat, iloprost, teprostinil, selexipag, entre otros, pudiendo ser administrados por vía oral, endovenosa o inhalatoria; y en el grupo 4 pueden ser candidatos a tratamiento quirúrgico (endarterectomía), buscando mejorar la hemodinamia pulmonar, la clase funcional de la OMS (CF I a IV) y la prueba de marcha de 6 minutos (PM6M). TECNOLOGÍA: El riociguat produce la vasodilatación de la vasculatura pulmonar al estimular la guanilato ciclasa soluble (GCs) y el receptor del óxido nítrico (ON). La unión de ON y GCs produce la síntesis de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) que influye en el tono, proliferación, fibrosis e inflamación vascular. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del riociguat para el tratamiento de la hipertensión pulmonar. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (Hypertension, Pulmonary [MeSH] OR Pulmonary Hypertens*[tiab] OR Lung Hypertens*[tiab]) AND (riociguat [supplementary concept] OR riociguat[tiab] OR Adempas[tiab] OR BAY-63-2521[tiab]). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron dos ECAs con sus respectivos estudios de extensión, tres GPC, nueve evaluaciones de tecnologías sanitarias y 16 políticas de cobertura de las cuales nueve lo nombran dentro de su cobertura. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad metodológica muestra que el riociguat, al ser comparado contra placebo, mejora la capacidad funcional a corto plazo en pacientes con hipertensión pulmonar arterial o con hipertensión tromboembólica crónica, clase funcional II y III. No se halló evidencia que evalúe mortalidad ni que compare al riociguat con otras alternativas terapéuticas ampliamente utilizadas con probada eficacia, seguridad y costo accesible. Las guías de práctica clínica relevadas mencionan su uso con el mismo grado de recomendación que otros tratamientos existentes. Los sistemas públicos de Escocia, Gales, y Estados Unidos y los financiadores privados de Estados Unidos prestan cobertura. Su alto costo podría limitar la disponibilidad del tratamiento.

Eficacia y seguridad de bosentan en pacientes con hipertension pulmonar asociada a insuficiencia cardiaca avanzada, candidatos a trasplante cardiaco / Efficacy and safety of bosentan in patients with pulmonary hypertension associated with advanced heart failure, candidates for heart transplantation

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de Bosentan en pacientes con hipertensión pulmonar asociada a insuficiencia cardiaca avanzada, candidatos a trasplante cardiaco. Esta evaluación es específica para pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada clase NYHA III a IV que no son reactivos al test vasodilatador por cateterización cardiaca derecha. Aspectos Generales: Datos de la Sociedad Internacional para el Trasplante Cardiaco y Pulmonar (ISHLT, por sus siglas en inglés) indican que aproximadamente 20% de las muertes tempranas después de un trasplante cardiaco son atribuibles a falla ventricular derecha (1). Asimismo, el aumento de la resistencia vascular pulmonar (PVR, por sus siglas en inglés) está asociada con falla cardiaca derecha y mortalidad después de un trasplante cardiaco. Tecnología Sanitaria de Interés: El rol de la endotelina en la enfermedad cardiovascular ha sido intensivamente estudiado. La activación del sistema de endotelina es considerada parte de la respuesta neurohormonal en la insuficiencia cardiaca congestiva. La endotelina es producida por las células vasculares endoteliales y tiene efectos vasoconstrictores potentes. Los niveles elevados de endotelina inducen remodelación cardiaca adversa y causan el deterioro progresivo de la insuficiencia cardiaca congestiva influenciando las condiciones de carga del corazón y reduciendo el flujo coronario. Asimismo, tiene efectos tóxicos directos sobre el miocardio. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una estrategia de búsqueda sistemática de la evidencia científica con respecto al uso de Bosentan en pacientes con hipertensión pulmonar asociada a insuficiencia cardiaca avanzada y candidatos a trasplante cardiaco. Esta evaluación es específica para insuficiencia cardiaca avanzada clase NYHA III a IV que no son reactivos al test vasodilatador por cateterización cardiaca derecha. Se realizó una estrategia de búsqueda sistemática de la evidencia científica con respecto al uso de Bosentan en pacientes con hipertensión pulmonar asociada a insuficiencia cardiaca avanzada y candidatos a trasplante cardiaco. Esta evaluación es específica para insuficiencia cardiaca avanzada clase NYHA III a IV que no son reactivos al test vasodilatador por cateterización cardiaca derecha. Se realizó una búsqueda de estudios en humanos que mostraron evidencia científica en relación a los puntos desarrollados en la pregunta PICO. Se dio preferencia a estudios de tipo meta-análisis, revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados y ensayos clínicos aleatorizados; así como a guías de práctica clínica de grupos o instituciones relevantes al tema analizado. RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda y revisión de la evidencia científica actual para la evaluación de la eficacia y seguridad de Bosentan en pacientes con hipertensión pulmonar asociada a insuficiencia cardiaca avanzada y candidatos a trasplante cardiaco. Se presenta la información encontrada de acuerdo al tipo de evidencia revisada: Guías de Práctica Clínica, Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias (ETS), Revisiones Sistemáticas (RS) o Meta-análisis, Estudios Primarios. CONCLUSIONES: La población de interés de la presente evaluación de tecnología sanitaria comprende los pacientes con hipertensión pulmonar asociada a insuficiencia cardíaca avanzada (hipertensión poscapilar), condición en la cual, el origen del aumento de la presión es la falla cardíaca (clasificación II OMS) siendo el mecanismo fisiopatológico distinto al de la hipertensión pulmonar primaria. el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI, no aprueba el uso de Bosentan para el tratamiento de pacientes con hipertensión pulmonar asociada a insuficiencia cardiaca avanzada, no reactivos a test vasodilatador y candidatos a trasplante cardiaco.

Riociguate para o tratamento da hipertensão pulmonar tromboembólica crônica / Riociguate for the treatment of chronic pulmonary thromboembolic hypertension

CONTEXTO: A hipertensão pulmonar (HP) ocorre quando a pressão é anormalmente alta nas artérias pulmonares ou na irrigação vascular dos pulmões e geralmente sobrecarrega o lado direito do coração, podendo ser causada por uma condição médica, como as doenças pulmonares e cardíacas e o tromboembolismo pulmonar (TEP). A hipertensão arterial pulmonar (HAP) se refere à HP relacionada diretamente com as artérias que conduzem o sangue dos pulmões ao coração, e, nestes casos, a pressão no lado direito do coração é muito maior do que os pacientes que possuem HP decorrente de outras causas. TECNOLOGIA: Adempas® (riociguate). PERGUNTA: Eficácia e segurança do riociguate em pacientes com hipertensão pulmonar tromboembólica crônica. EVIDÊNCIAS: Foi analisada uma revisão sistemática que avaliou a eficácia e a segurança do riociguate em relação ao placebo. O riociguate demonstrou eficácia, embora apresentou um perfil de segurança modesto. Não foram encontrados estudos que evidenciassem a eficácia e a segurança do riociguate em relação a outros medicamentos utilizados para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar ou que venham a ser indicados para a hipertensão pulmonar tromboembólica crônica. CONCLUSÕES: Riociguate é indicado para o tratamento da hipertensão pulmonar tromboembólica crônica, é uma alternativa não cirúrgica para os pacientes e as demais opções terapêuticas não possuem indicação específica para este fim.

Selexipag para tratamento da hipertensão arterial pulmonar / Selexipag for treatment of pulmonary arterial hypertension

CONTEXTO: A hipertensão pulmonar (HP) compreende um conjunto de desordens fisiopatológicas que envolvem múltiplas condições clínicas e que podem causar complicações na maioria das doenças cardiovasculares e respiratórias. É definida como um aumento da pressão pulmonar média igual ou acima de 25 mmHg em repouso avaliada por meio de cateterismo cardíaco. A hipertensão arterial pulmonar (HAP) descreve uma subpopulação de pacientes com HP caracterizada hemodinamicamente pela presença de HP pré-capilar, incluindo uma pressão de oclusão da artéria pulmonar expiratória final (PAWP) menor ou igual a 15 mmHg e uma resistência vascular pulmonar maior que três unidades Wood. TECNOLOGIA: Selexipag (Uptravi®). PERGUNTA: Eficácia e segurança do selexipag no tratamento da hipertensão arterial pulmonar. EVIDÊNCIAS: Foi analisado um ensaio clinico randomizado, de fase III, controlado por placebo. 1156 pacientes com HAP foram randomizados para receber placebo (582 pacientes) ou selexipag (574 pacientes). O total de eventos do desfecho primário ocorreu em 397 pacientes, sendo 41,6% no grupo placebo e 27,0% no grupo selexipag (p <0,001), composto por 109 pacientes (18,7%) no grupo placebo e 78 (13,6%) no grupo selexipag hospitalizados por agravamento da HAP, por 100 pacientes no grupo placebo (17,2%) e 38 no grupo selexipag (6,6%) que sofreram progressão da doença e 18 pacientes no grupo placebo (3,1%) e 28 no grupo selexipag (4,9%) que apresentaram morte por qualquer causa. No final do estudo, 105 pacientes no grupo do placebo (18,0%) e 100 pacientes no grupo selexipag (17,4%) morreram devido a qualquer causa (p= 0,42). Além disso, 83 (14,3%) pacientes no grupo placebo e 70 no grupo selexipag (12,2%) morreram devido a HAP (p =0,18). No geral, 7,1% dos pacientes no grupo placebo e 14,3% dos pacientes no grupo selexipag descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos (p <0,001). CONCLUSÕES: Os resultados do ensaio clínico analisado sugerem que selexipag apresenta melhor benefício clínico em comparação com placebo sem, entretanto, influenciar na mortalidade e com mais eventos adversos. Os dados do estudo foram de difícil interpretação e não permitiram uma conclusão clara a respeito do benefício do medicamento. Por fim, verifica-se que não existem comparações diretas de selexipag com medicamentos já aprovados e disponibilizados para o tratamento de HAP e que o Brasil, através do Sistema Único de Saúde, apresenta opções terapêuticas para o tratamento de HAP. O medicamento foi submetido para a apreciação na Austrália e recebeu parecer contrário para reembolso público no país.

Uso de iloprost inhalatorio para el manejo de hipertensión pulmonar en pacientes en riesgo de falla del ventrículo derecho aguda en el periodo perioperatorio de una cirugía cardiaca / Use of inhaled iloprost for the management of pulmonary hypertension in patients at risk of acute right ventricular failure in the perioperative period of cardiac surgery

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente informe expone la evaluación iloprost respecto a su uso en el periodo perioperatorio de pacientes con diagnóstico de Hipertensión Pulmonar (PAPm > 25mmHg), o previo a una cirugia cardiaca o trasplante cardiaco, con el objetivo de prevenir falla aguda de ventrículo derecho (FAVD) y muerte. Aspectos Generales: La Falla Aguda del Ventrículo Derecho (FAVD) es una condición que se puede desencadenar en el periodo perioperatorio de pacientes con diagnóstico establecido de Hipertensión Pulmonar (HTP) que suele suceder por 3 mecanismos fisiopatológicos: a) Incremento de la presión de la aurícula izquierda transmitido a la circulación pulmonar; b) Remodelamiento vascula de la musculatura pulmonar en respuesta a la obstrucción crónica al drenaje venoso pulmonar y c) Vasoconstricción arterial pulmonar. Tecnología Sanitaria de Interés: iloprost: El iloprost es una solución inhalatoria, análogo sintético más estable de prostaciclina (PGI2), cuyo mecanismo de acción es la dilatación de los vasos arteriales predominantemente a nivel pulmonar. Se sabe que también afecta la agregación plaquetaria, pero la relevancia de este efecto en el tratamiento de Hipertensión Pulmonar plaquetaria, pero la relevancia de este efecto en el tratamiento de Hipertensión Pulmonar (HP) es aún desconocida. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura a la eficacia y seguridad de iloprost en pacientes con riesgo de desarrollar o que desarrollasen FAVD en el periodo perioperatorio de cirugía cardiaca. Primero se identificó en colaboración con médicos del INCOR las patologías con más riesgo de desarrollar FAVD, posteriormente se realizó una búsqueda primaria de revisiones sistemáticas y Guias de Práctica Clínica en las bases: National Library of Medicine (Pubmed-Medline), Translating Research into Practive (TRIPDATABASE), Cochrane Library y National Guideline of Clearinghouse. RESULTADOS: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica que sustente el uso de iloprost en los escenarios que puedan desencadenar la Falla Aguda del Ventrículo Derecho en el periodo perioperatorio de una cirugía cardiaca. Por cada uno de los siguientes escenarios clínicos com riesgo de desarrollo de FAVD i.e., Trasplante Cardiaco, Correcición de Valvulopatías Tromboendarterectomía y Cardiomiopatía isquémica con disfunción ventricular izquierda, se presenta la evidencia disponible en Guías de Práctica Clínica, Revisiones sistemáticas y Meta-análisis, Ensayos Clínicos y Estudios observacionales. CONCLUSIONES: El iloprost inhalado es un vasodilatador con acción local pulmonar que ha mostrado tener un efecto beneficioso en la prevención y manejo de la hipertensión pulmonar en el momento perioperatório de la cirugia cardiaca. Sin embargo, la evidencia científica que respalda este benefício del iloprost es limitada al provenir de estudios observacionales y ensayos clínicos con limitaciones metodológicas que no permiten reducir el riesgo de sesgos con potencial impacto en los hallazgos de dichos estudios. Así se aprueba el uso del iloprost para ser utilizado para el maejo de la hipertensión pulmonar aguda en pacientes que desarollan o están riesgo de desarrollar falla del ventrículo derecho aguda en el contexto perioperatorio o post-operatorio inmediato de una cirugía cardiaca. Dado que la evidencia que respalda este uso del iloprost es aún limitada, se recomienda la realización de estudios de epidemiología que sistematice la información clínica que se genere de la experiencia del uso de este medicamento bajo el contexto del presente Dictamen Preliminar en ESSALUD. Esta información será tomada em cuenta en la re-evaluación de este medicamento para efectos de un nuevo dictamen al terminar la vigencia del presente Dictamen Preliminar.

Informe de evaluación rápida de tecnología sobre seguridad y efectividad de bosentán para hipertensión arterial pulmonar / Rapid evaluation report of technology on safety and effectiveness of bosentan for pulmonary arterial hypertension

La hipertensión pulmonar arterial (HPA) es una enfermedad rara, con una prevalencia de aproximadamente 15 a 50 casos por millón. Es de mayor prevalencia en ciertos grupos, como por ejemplo, pacientes infectados con VIH, pacientes con esclerosis múltiple, con enfermedad sickle cell, entre otros. No existe mucha información al respecto en Latinoamérica. La incidencia de esta enfermedad es de aproximadamente 2.4 casos por millón de habitantes (según información mexicana). En Argentina han calculado en base a información internacional - 1 a 2 casos por millón de habitantes - que existen entre 600 a 2000 pacientes con la enfermedad a un promedio de 90 a 300 casos nuevos por año. En Chile se acoge a la incidencia de 1-2 pacientes nuevos por millón de habitantes por año. Actualización en el diagnóstico y terapéutica en hipertensión pulmonar arterial. La HPA afecta con mayor frecuencia a las mujeres en una relación 1,7:1 y, comúnmente, se expresa en la cuarta década de la vida. Debido a lo poco específico de sus síntomas, desafortunadamente la mayoría de los diagnósticos se dan en estadios avanzados de la enfermedad (III y IV). El diagnóstico habitualmente es efectuado entre 18 y 24 meses posteriores al inicio de los síntomas, debido al carácter inespecífico de ellos, tales como disnea, fatiga o dolor torácico, de modo que es frecuente pesquisar enfermos con severa limitación funcional y estrecho margen terapéutico. La terapia con bosentán mejora los síntomas y hemodinamia en pacientes con hipertensión pulmonar aguda. Se recomienda cubrir con restricciones.(AU)

Ambrisentana para o tratamento da Hipertensão Arterial Pulmonar / Ambrisentan for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension

A DOENÇA: A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma síndrome caracterizada por um aumento progressivo na resistência vascular pulmonar, resultante de circulação restrita na artéria pulmonar, levando à sobrecarga e falência do ventrículo direito e, consequentemente, à morte prematura. É definida hemodinamicamente por pressão média de artéria pulmonar maior que 25mmHg em repouso ou maior que 30mmHg durante exercício, com pressão de oclusão de artéria pulmonar ou pressão de átrio esquerdo menor que 15 mmHg, medidas através de cateterismo cardíaco direito. A HAP pode ser idiopática, também conhecida como hipertensão pulmonar primária, hereditária, induzida por drogas e toxinas, ou pode estar associada a outras condições, como esclerose sistêmica, insuficiências cardíacas congênitas, hipertensão portal e infecção por HIV. É uma doença incurável, com prognóstico ruim e aproximadamente 15% de mortalidade em 1 ano nos pacientes tratados com as terapias mais modernas. A média da expectativa de vida sem tratamento é de 2,8 anos. A TECNOLOGIA: Ambrisentana - Indicação proposta: Ambrisentana está indicada no tratamento da hipertensão arterial pulmonar (HAP) classes funcionais II e III (segundo a classificação funcional da Organização Mundial da Saúde ­ OMS) para aumentar a capacidade dos pacientes aos exercícios físicos. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Além da análise dos estudos apresentados pelo demandante, a Secretaria-Executiva da CONITEC realizou busca na literatura por artigos científicos, com o objetivo de encontrar Revisões Sistemáticas e Ensaios Clínicos Randomizados (ECR), considerados a melhor evidência para avaliar a eficácia de uma tecnologia usada para tratamento. Foram considerados os estudos publicados até o dia 12/03/2012, nos idiomas inglês, português ou espanhol. Foram selecionados somente os estudos que avaliassem a eficácia e a segurança da ambrisentana na HAP. Não foram selecionados estudos em outras doenças ou que avaliassem outros medicamentos, estudos de fase II, estudos cujo acesso ao texto completo não estivesse disponível, notícias, revisões narrativas, duplicatas, estudos sobre farmacocinética, escaneamento do horizonte tecnológico, recomendações. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na reunião do plenário do dia 10/05/2012, por unanimidade, ratificaram a deliberação de não recomendar a incorporação do medicamento ambrisentana para o tratamento da Hipertensão Arterial Pulmonar. DECISÃO: PORTARIA SCTIE/MS Nº 28, de 13 de setembro de 2012 - Torna pública a decisão de não incorporar o medicamento ambrisentana para o tratamento da Hipertensão Arterial Pulmonar no Sistema Único de Saúde (SUS).